Las miopatías distales son un grupo de trastornos musculares hereditarios caracterizados clínicamente por debilidad y atrofia muscular progresivas que afectan inicialmente a las manos, los antebrazos, las piernas o los pies. Estas afecciones, muy heterogéneas, se clasifican según la edad de inicio, la distribución de la debilidad muscular, las características histopatológicas y el modo de herencia.

Se han descrito formas autosómicas dominantes, autosómicas recesivas y, raramente, ligadas al cromosoma X [1]. La primera descripción de una miopatía distal la realizó Lisa Welander en 1914 en una cohorte de pacientes suecos y finlandeses afectados por debilidad y atrofia muscular distal de las extremidades

superiores, de inicio en la edad adulta y progresión lenta, que afectaba

principalmente a los músculos extensores de los dedos. El gen causante,

denominado TIA1, no se identificó hasta 2013 [2]. Desde la descripción de Welander, se han identificado más de 29 formas diferentes de miopatía distal, y se prevé que el número de miopatías distales genéticas aumente con el uso de las tecnologías de secuenciación de nueva generación [3].

En 2004, Di Blasi et al. describieron una extensa familia italiana afectada por una miopatía distal autosómica dominante con vacuolas ribeteadas que presentaban una expresión característica de ubiquitina en la superficie celular y marcadores lisosomales en el citoplasma [4]. Mediante análisis de ligamiento, la enfermedad se localizó inicialmente en un locus del cromosoma 19p13.3 con una puntuación LOD > 3. A pesar de un exhaustivo estudio genético, el gen causante en esta familia permaneció sin identificar durante décadas. En 2020, mediante un enfoque multiómico que combinaba la microdisección láser y la espectrometría de masas de miofibras vacuoladas en comparación con

miofibras no vacuoladas, Ruggieri y sus colaboradores identificaron una mayor abundancia de perilipina 4 en la zona de las vacuolas y en las regiones subsarcolémicas de las biopsias musculares de los pacientes. El análisis de

ADN del gen PLIN4 mediante secuenciación de lectura larga (Oxford Nanopore Technology, ONT) reveló una expansión heterocigótica en el exón 3 de 40 repeticiones de la secuencia de repetición de 99 nucleótidos o 99 mer (40×99 pb) bien conservada que codifica el dominio anfipático de la perilipina 4, en comparación con la secuencia normal de 31×99 pb presente en sujetos sanos [5].

Más recientemente, otros grupos en China describieron tres familias adicionales y un caso esporádico con una miopatía vacuolar autosómica dominante que presentan las mismas u otras expansiones de repeticiones de 99 nucleótidos (40×, 50× y 39×99 pb, respectivamente)